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Professor Dr. Ulf Müller-Ladner

Kerckhoff-Klinik, Bad Nauheim

Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit dem Januskinase-Inhibitor Baricitinib

J Med Drug Rev 2019;9:1-17

„Seit der Einführung hochwertiger krankheitsmodifizierender Medikamente in die Rheumatologie, allen voran die Biologika, erhöhte sich zeitgleich der Schwierigkeitsgrad für die Zulassung von neuen Substanzen, sowohl hinsichtlich der zu überprüfenden Parameter für deren Effektivität als auch die Detailgenauigkeit der Erfassung der Nebenwirkungen. Dies nicht nur über wenige Monate, sondern in der Regel über viele Jahre, um auch seltene Nebenwirkungen sicher erfassen bzw. ausschließen zu können.
Der hier vorliegende Review zum Janus-Kinase-Hemmer Baricitinib von Herrn Kollegen Bartsch fasst genau diesen Werdegang detailliert zusammen. Gemeinsam mit dem in Deutschland nahezu zeitgleich zugelassenen Janus-Kinase-Hemmer Tofacitinib musste sich auch Baricitinib dieser mühsamen Prozedur unterziehen, die aber letztendlich viele wichtige Daten zum Einsatz für die Praxis offenlegte.
Das entsprechende Studienprogamm bildet viele in der Praxis vorkommende Situationen ab. Die Studie RA-BEGIN untersuchte Patienten mit beginnender rheumatoider Arthritis, die noch kein konventionelles DMARD oder allenfalls für kurze Zeit das Basistherapeutikum der ersten Wahl, Methotrexat, in Monotherapie erhalten hatten. In der Studie RA-BUILD wurden parallel zwei klinische Standardsituationen getestet. Zum einen der Einsatz von Baricitinib nach Versagen eines konventionellen DMARDs als auch die Testung der zwei zugelassenen Dosen Baricitinib.
Da es inzwischen auch notwendig ist, als Kontrolle nicht nur konventionelle DMARDs in Studien mitzuführen, sondern auch den Vergleich mit den Biologika zu untersuchen, bildete die Studie RA-BEAM den sogenannten „Head-to-Head“-Vergleich mit dem inzwischen ja auch als Biosimilar erhältlichen TNF-Inhibitor Adalimumab ab.
Da Patienten ja auch nach längerer Behandlungszeit mit verschiedenen DMARDs und Biologika mit Baricitinib behandelt werden, deckte die Zielpopulation der RA-BEACON Studie Patienten ab, die bereits mit einem oder mehreren biologischen DMARDs vorbehandelt wurden. Auch hier wurden beide Dosen Baricitinib untersucht, um einen weiteren Spielraum für die Praxis zu erfassen.
Der Artikel von Herrn Kollegen Bartsch fasst die wesentlichsten Ergebnisse dieser Studien exzellent zusammen. Wichtig hierbei ist, erneut darauf hinzuweisen, dass die sogenannten „ACR50-Ansprechraten“ weiterhin im Vordergrund stehen, da zwarACR20-Ansprechraten bekanntermaßen für eine Zulassung reichen, die Forderung der Rheumatologen, eine suffiziente ACR50-Ansprechrate zu erreichen, aber für die Praxis entscheidend ist. Des Weiteren ist insbesondere auf die Langzeitstudien hinzuweisen, die ja in der Regel einen Verlauf einer rheumatischen Erkrankung unter Medikation in der Praxis noch besser abbilden als die akut eingreifenden Zulassungs-Kurzzeit-Studien. Auch hier konnte das Ziel einer Hemmung der Gelenkdestruktion unter Baricitinib über 2 Jahre bereits gut nachgewiesen werden.
Obwohl die klassischen Endpunkte der Studien wie die ACR-Ansprechraten oder der DAS28 auch für die Kliniker nach wie vor das bestimmende Momentum sein wird, ist angesichts des Patient-Physician-Partnerships die Beachtung und Evaluation der Patientenansprechparameter, der sogenannten Patient-Reported Outcomes, jetzt schon, aber noch mehr in der Zukunft, essentieller Bestandteil für eine Zulassung bzw. Durchführung von Langzeitstudien. Diese Parameter werden von den Zulassungsbehörden und auch den Patientenverbänden als unverzichtbares Mittel der Evaluation eines neuen Medikaments berechtigterweise weiter gefordert werden. In der klinischen Praxis ist es zwar nicht möglich, die kompletten Fragebögen zu erheben und diese auszuwerten, aber genau deswegen sind die Daten, die mit den hier besprochenen Studien erhoben und im vorliegenden Artikel detailliert erläutert wurden, umso wichtiger.
Der zweite, entscheidende Themenkomplex, der ebenfalls detailliert analysiert wird, ist die Frage nach Nebenwirkungen. Diese stehen vor allem bei Medikamenten mit neuem Wirkprinzip besonders im Vordergrund, da aus den Phase-I- und -II-Studien nicht alle mit einem neuen Medikament verbundenen Risiken erfasst werden können. Erfreulicherweise ergab sich aus der gepoolten Analyse der Sicherheitsdaten und natürlich auch der weiterlaufenden Studien kein hochriskantes Nebenwirkungprofil, sondern bis jetzt „lediglich“ die besondere Beachtung des etwas gehäuften Auftretens einer Herpes-Zoster-Infektion, die ja aufgrund der neueren Entwicklungen relativ zuverlässig mit dem Totimpfstoff Shingrix gemindert oder sogar verhindert werden kann.
Trotzdem sollte jeder anwendende Kollege – dies gilt natürlich für alle Janus-Kinase-Hemmer – auch die seltenen Nebenwirkungen im Blick haben, und sei es nur um entsprechende Nachfragen seitens der Patienten fachgerecht und wertneutral beantworten zu können. Dies besonders, wenn die seltenen Nebenwirkungen durch die Zulassungsbehörde deutlich höher bewertet werden als von den meisten Praktikern, aber natürlich die Patienten verunsichern. Insofern ist die Feinanalyse in diesem Review essentiell, da hier die relevanten Sicherheitsvariablen im Detail dargestellt und auch nachgelesen werden können. Selbstverständlich, auch hierauf weist Herr Kollege Bartsch hin, müssen die Langzeitdaten jährlich bis auf weiteres abgefragt und analysiert werden, da vor allem hinsichtlich der Entwicklung von malignen Grunderkrankungen, wie früher bei den TNF-Hemmern, bestimmte Fragestellungen erst nach 10 bzw. vielleicht 20 Jahren sicher beantwortet werden können.
Zusammengefasst sollte nach Lektüre dieses sehr schön geschriebenen Reviews genügend Klarheit bezüglich der Wirkungenund Nebenwirkungen bestehen, um Baricitinib in der täglichen Praxis passgenau einsetzen zu können."