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Strategiewechsel in der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) durch SGLT-2-Inhibition: Dapagliflozin verlangsamt die CKD Progression und reduziert die Gesamtmortalität in der DAPA-CKD Studie

Müller-Löbnitz C J Med Drug Rev 2021;11: 13-25

Abstract

Der SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin ist jetzt auch zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) zugelassen. Damit ist die Substanz für drei Anwendungsgebiete aus so unterschiedlichen Fachbereichen wie Diabetologie, Kardiologie und Nephrologie zugelassen. Dapagliflozin wird bereits erfolgreich bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) und Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eingesetzt – jetzt kommt die chronische Nierenerkrankung (CKD) neu hinzu. Dapagliflozin steigert die Glucoseausscheidung mit dem Urin, senkt Blutzucker, Körpergewicht und Blutdruck und hat zahlreiche vorteilhafte metabolische Effekte bei T2DM oder HFrEF.
In den beiden großen kardiovaskulären Outcome-Studien zu T2DM (DECLARE) und HFrEF (DAPA-HF) beeinflusste Dapagliflozin zusätzlich zu den primären und sekundären CV-Endpunkten auch wichtige renale Endpunkte positiv und verlangsamte die Progression einer chronischen Nierenerkrankung (CKD). Als Gründe für die gezeigten nephroprotektiven Dapagliflozin-Effekte bei Patienten mit T2DM und/oder HFrEF werden neben der Senkung von Blutdruck und vaskulärer Steifheit, u.a. die Wiederherstellung der tubuloglomerulären Rückkopplung, die Reduktion des Workloads bei der ATP-Produktion sowie antiinflammatorische und antifibrotische Effekte, Verminderung von oxidativem Stress und eine Harnsäuresenkung diskutiert.
Die Studie DAPA-CKD untersuchte jetzt, ob mit Dapagliflozin bei CKD-Patienten auch unabhängig vom Vorliegen eines T2DM oder einer HFrEF eine Nephroprotektion möglich ist. In der Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 4.304 CKD-Patienten (eGFR: ≥25–≤75 ml/min/1,73 m2; UACR: ≥200–≤5000 mg/g) zu Dapagliflozin 10 mg/Tag oder Placebo randomisiert, jeweils zusätzlich zu einer leitliniengerechten Standardtherapie von CKD, T2DM und HFrEF. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ≥50%igen eGFR-Abnahme, terminaler Niereninsuffizienz oder Tod nach renaler oder kardiovaskulärer Ursache, je nachdem was zuerst auftrat. Die Gesamtmortalität war einer von drei sekundären Endpunkten.
Die Studie wurde nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,4 Jahren aufgrund einer vom unabhängigen Datenmonitoring-Komitee festgestellten hohen Dapagliflozin-Effektivität vorzeitig beendet. Den primären Endpunkt erreichten 197 (9,2%) Dapagliflozin- und 312 (14,5%) Placebo-Patienten. Die Hazard Ratio von 0,61 [95%-KI: 0,51; 0,72], p<0,001 entspricht einer relativen Risikoreduktion von 39%. Um ein Ereignis zu verhindern, mussten lediglich 19 Patienten behandelt werden. Der Dapagliflozin-Effekt wurde konsistent in allen wichtigen präspezifizierten Subgruppen (Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, eGFR, UACR, T2DM, systolischer Blutdruck) gezeigt.
Besonders interessant ist die signifikante Reduktion der Gesamtmortalität mit Dapagliflozin (Hazard Ratio: 0,69 [95%-KI: 0,53; 0,88], p=0,004). Mit Dapagliflozin verstarben 101 (4,7%) Patienten, mit Placebo waren es 146 (6,8). Weiterhin wurden sekundäre Endpunkte wie die nierenspezifische Kombination eGFR-Reduktion ≥50%, terminale Niereninsuffizienz oder renaler Tod (Hazard Ratio: 0,56 [95%-KI: 0,45; 0,68], p<0,001) oder die Kombination aus CV-Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (Hazard Ratio: 0,71 [95%-KI: 0,55; 0,92], p=0,009) ebenfalls signifikant reduziert.
Gleichzeitig bestätigte die Studie DAPA-CKD die Sicherheit von Dapagliflozin. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten mit Dapagliflozin bei 29,5% der Patienten im Vergleich zu 33,9% mit Placebo weniger häufig auf (p=0,002). Die Inzidenzen von Behandlungsabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse (UE), Amputationen, Frakturen und renalen UE unterschieden sich nicht statistisch signifikant, während schwere Hypoglykämien mit Dapagliflozin seltener und Volumenmangel häufiger war. Die Ergebnisse bestätigen das in bisherigen randomisierten Diabetes-Studien mit einer Dauer von bis zu 4 Jahren beobachtete Dapagliflozin-Sicherheitsprofil, wo abgesehen von – meist leichten – Genital- und Harnwegsinfektionen und seltenen Ketoazidosen keine erhöhten Raten unerwünschter Ereignisse beobachtet wurden.
Die Studie DAPA-CKD zeigte, dass mit Dapagliflozin in einer breiten Population von Patienten mit CKD das Risiko für eine CKD Progression gesenkt werden kann. Darüber hinaus wurden Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz und die Gesamtmortalität signifikant reduziert.

Dapagliflozin CKD