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Von der Glucosereduktion zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Die faszinierende Entwicklung des SGLT-2-Inhibitors Dapagliflozin
J Med Drug Rev 2020;10:37-49Abstract
Dapagliflozin ist ein potenter, reversibler, spezifischer Inhibitor des Natrium/Glukose-Cotransporters 2 (SGLT-2). Die Substanz steigert die Glucoseausscheidung mit dem Urin, senkt den Blut-Glucosespiegel und wurde zunächst zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) entwickelt. Für Patienten mit T2DM ist Dapagliflozin sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Antidiabetika (Metformin, Insulin etc.) in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung zugelassen.
In zahlreichen randomisierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 4 Jahren reduzierte Dapagliflozin bei Patienten mit T2DM neben der Blutglucose auch das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck. Abgesehen von – meist leichten – Genital- und Harnwegsinfektionen und seltenen Ketoazidosen wurden in diesen Studien keine erhöhten Raten unerwünschter Ereignisse beobachtet. Zusätzlich beeinflusst Dapagliflozin auch das Langzeit-Outcome des T2DM: Die doppelblinde Studie DECLARE-TIMI 58 beobachtete bei T2DM-Patienten mit manifester kardiovaskulärer (CV) Erkrankung oder erhöhtem CV-Risiko im Vergleich zu Placebo bei optimierter Standard-Hintergrundtherapie eine signifikante Reduktion der Kombination CV-Tod/Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz sowie Verminderungen der Niereninsuffizienz-Progression bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit.
Die Studie DAPA-HF untersuchte Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) unabhängig vom Vorliegen eines T2DM. Der SGLT-2-Hemmer reduzierte das relative Risiko für CV-Tod/Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz/dringende Arztvisite aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo vor dem Hintergrund einer optimierten Standardtherapie, die auch Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) umfasste, um mehr als ein Viertel (-26 %). CV-Todesfälle und Gesamtmortalität waren ebenfalls geringer (nominell signifikant). Unterschiede bei wichtigen unerwünschten Ereignissen wurden nicht berichtet.
Dapagliflozin zeigte in klinischen Studien ein großes therapeutisches Potential, das weit über die Glucosesenkung hinausreicht. Die Substanz ermöglicht eine grundlegend neue Therapie für Patienten mit Herzinsuffizienz und kann auch bei optimierter Standardtherapie (inkl. ARNI) die Progression der Herzinsuffizienz reduzieren und das Überleben verbessern. Dapagliflozin wird in den aktuellen Diabetes-Leitlinien für die glucosesenkende Therapie bei T2DM und zur kardiorenalen Protektion bei T2DM-Patienten mit erhöhtem CV-Risiko empfohlen. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie/Herzinsuffizienz-Assoziation hebt in einem kürzlich erschienenen Positionspapier hervor, dass bei Patienten mit HFrEF Dapagliflozin CV-Mortalität und das Risiko für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz unabhängig vom Vorliegen eines T2DM, senken kann.