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Everolimus beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom
J Med Drug Rev 2015;5:61–75Abstract
Die Therapie des Hormonrezeptor-(HR-)positiven fortgeschrittenen Mammakarzinoms stellt weiterhin eine große Herausforderung dar. Obwohl zahlreiche endokrine Interventionen zur Verfügung stehen und teilweise gute Überlebenszeiten erzielt werden können, kann bei praktisch allen Patientinnen endokrine Resistenz beobachtet werden. Der Überwindung dieser Resistenz kommt also große Bedeutung bei den Bestrebungen klinischer Forschung zu. Einen möglichen Ansatzpunkt für die Behandlung liefert das „mammalian target of rapamycin“ (mTOR), ein Schlüsselenzym innerhalb des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs. Die Überaktivierung dieses Signalwegs führt zu einer gesteigerten Zellproliferation und vermehrten Angiogenese und wird zudem als eine der Ursachen für die endokrine Resistenz angesehen, da über diesen Pathway eine vom Östrogen unabhängige Aktivierung des Östrogenrezeptors ausgelöst werden kann. Die Möglichkeit der Hemmung dieses Signalwegs und die damit verbundene Überwindung der endokrinen Resistenz durch Everolimus (RAD001), eines oralen mTOR-Inhibitors, konnte bereits in klinischen Studien gezeigt werden.
Seine klinische Wirksamkeit und Sicherheit stellte Everolimus in Kombination mit dem steroidalen Aromatasehemmer Exemestan in der Phase-III-Studie BOLERO-2 unter Beweis. Die finale, unabhängige zentrale Auswertung zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) unter Everolimus-Exemestan von 11,0 Monaten, das der Patienten unter Plazebo-Exemestan lag bei 4,1 Monaten. In der Beurteilung durch die Prüfärzte wird das PFS mit 7,8 vs. 3,2 Monaten angegeben. Das PFS wurde unter der Kombinationstherapie Everolimus und Exemestan um das mehr als Doppelte verlängert, in der vordefinierten Subgruppe der Patientinnen, die während oder nach einer (neo-)adjuvanten Therapie ein Rezidiv bekamen, sogar verdreifacht (15,24 versus 4,21 Monate).
Klare Verbesserungen waren auch bei weiteren sekundären Endpunkten der Studie wie Ansprechrate sowie klinischem Nutzen zu beobachten. Die Lebensqualität der Patientinnen blieb unter Everolimus vergleichbar mit einer Exemestan-Monotherapie. Die Progression bereits vorhandener und die Entwicklung neuer Knochenmetastasen waren unter Kombinationstherapie signifikant geringer. Des Weiteren war das mediane Gesamtüberleben unter Behandlung mit Everolimus und Exemestan um ca. vier Monate verlängert, allerdings statistisch nicht signifikant (31,0 vs. 26,6 Monate für Everolimus-Exemestan vs. Plazebo-Exemestan; p = 0,14).
Häufige Nebenwirkungen von Everolimus sind Stomatitis, nicht infektiöse Pneumonitis und Hyperglykämie, bei denen es sich um einen Klasseneffekt der mTOR-Inhibitoren handelt. In der Regel sind diese mild bis moderat und treten zu Beginn der Therapie auf. Mittels präventiver Maßnahmen, Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Therapie sind diese Toxizitäten jedoch meist gut beherschbar.
Everolimus in hormone-receptor-positive breast cancer
Treating hormone-receptor-positive advanced breast cancer remains a difficult challenge. Even though there are several endocrine treatment options which achieve good survival times in a certain proportion of patients, practically all women eventually develop resistance to endocrine therapy. Therefore, overcoming endocrine resistance is a major goal in clinical research. A possible therapeutic target is mTOR (mammalian target of rapamycin), a key enzyme of the PI3K/Akt/mTOR signalling pathway. Overactivation of this pathway leads to enhanced cell proliferation and increased angiogenesis. Moreover, it is regarded as one of the causes of endocrine resistance, as estrogen receptors might be activated in an estrogen-independent manner via this pathway. The possibility of inhibiting this pathway and thereby combatting endocrine therapeutic resistance by applying everolimus (RAD001), an orally active inhibitor of mTOR, has already been demonstrated in clinical trials.
Treatment with a combination of everolimus and the steroidal aromatase inhibitor exemestane was proven to be efficacious and safe in the phase III trial BOLERO-2. At the final analysis, which was carried out centrally by an independent committee, median progression-free survival (PFS; primary end point) was 11,0 months with everolimus plus exemestane and 4,1 months with placebo plus exemestane. According to assessment by local investigators, PFS was 7,8 versus 3,2 months. Combination treatment with everolimus and exemestane more than doubled PFS. In the prespecified subgroup of patients who had recurrence during or after previous (neo-)adjuvant therapy, PFS was even tripled (15,24 versus 4,21 months).
As to further secondary end points like response rate and clinical benefit, there were also marked improvements. The quality of life of patients treated with everolimus was comparable to women receiving exemestane monotherapy. Combination treatment significantly reduced the progression of existing bone metastases and the development of new bone metastases. Moreover, median overall survival was prolonged by approximately four months with everolimus and exemestane, however, statistical significance was not reached (31,0 versus 26,6 months with everolimus plus exemestane versus placebo plus exemestane; p = 0,14).
The most common adverse events under treatment with everolimus are stomatitis, non-infectious pneumonia and hyperglycemia, which are considered class effects of mTOR inhibitors. In general, they are mild to moderate in intensity and occur at the beginning of treatment. However, by preventive measures, dose reduction and temporary cessation of treatment, these toxicities are manageable in most cases.