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Fidaxomicin: Ein neues makrozyklisches Antibiotikum halbiert die Rückfallquote bei Darminfektionen durch Clostridium difficile

Steinmaßl M mit Kom. Mischnik A,Tacconelli E, Mutters NT
J Med Drug Rev 2015;5:49–59

Abstract

Hintergrund: Die Clostridium difficile Infektion (CDI) ist in Industrieländern die häufigste Ursache für nosokomial erworbene Durchfälle mit einer Zunahme von Inzidenz, Morbidität und Mortalität. Viele Jahre lang wurde CDI in erster Linie mit oralem Metronidazol oder Vancomycin behandelt. In bis zu 30 Prozent der Fälle kommt es jedoch mit diesen Substanzen nach Therapieende zu einem Rückfall, v.a. bedingt durch die Schädigung der intestinalen Mikroflora als Folge der Breitbandwirkung der beiden Substanzen und deren fehlender Wirkung gegen die Sporenbildung von C. difficile. Die ESCMID hat Rückfälle als das Hauptproblem der Behandlung der CDI identifiziert. Deshalb besteht in der Klinik ein großer Bedarf nach einem selektiv wirkenden Antibiotikum, das die Rezidivraten senkt. Das kürzlich neu eingeführte orale Makrozyklin-Antibiotikum Fidaxomicin bietet hier eine vielversprechende Alternative, die bereits in verschiedenen Leitlinien aufgenommen wurde.

Ergebnisse: Fidaxomicin besitzt eine selektive bakterizide Wirkung gegen C. difficile (CD) und hat nur minimale Auswirkungen auf die natürliche Darmflora. So kann sich diese bereits während der Therapie erholen und die Kolonisationsrestistenz wird wieder hergestellt. Dadurch reduziert Fidaxomicin signifikant die Rezidivraten. Fidaxomicin hemmt außerdem im Vergleich zu Vancomycin die Sporenbildung von C. difficile und verhindert so ein neuerliches Wachsen vegetativer CD-Zellen. Gleichzeitig resultiert dadurch eine geringere Kontamination der Umgebung im Krankenhaus, was sich positiv auf die Übertragungsrate auswirken könnte. Die Toxinbildung wird dosisabhängig supprimiert, was zu einem schnellen Sistieren der Durchfälle führt. Unter Fidaxomicin wird das Risiko des Erwerbs einer Infektion mit Vancomycin-resistenten Enterokokken sowie der Besiedelung mit Candida minimiert. Fidaxomicin ist ein primär lokal wirkendes Antibiotikum mit nur geringer systemischer Resorption, aber dafür mit hohen Konzentrationen im Stuhl und einer langen Persistenz im Darm. Fidaxomicin wurde in einem umfangreichen klinischen Studienprogramm bei Patienten mit CDI mit Vancomycin verglichen. Darin erwies sich Fidaxomicin gleich effektiv bezüglich der primären Heilungsraten, erzielte jedoch signifikant niedrigere Rezidivraten und einen höheren Anteil von Gesamtheilungen. Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in Subgruppenanalysen bei Patienten mit höherem Lebensalter, wiederkehrender CDI, eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Krebspatienten.

Schlussfolgerungen: Durch die selektive bakterizide Wirkung gegen CD, die lange Persistenz im Darm sowie die Hemmung von Sporen- und Toxinbildung erzielt Fidaxomicin in der Behandlung von CDI konsistent in allen untersuchten Populationen ein mindestens vergleichbares primäres Ansprechen wie Vancomycin, aber deutlich niedrigere Rezidivraten. Das Makrozyklin-Antibiotikum erfüllt offenbar alle Anforderungen, um eine nosokomiale CDI rasch, nachhaltig und sicher zu bekämpfen.

Fidaxomicin.pdf

Fidaxomicin: A new macrocyclic antibiotic halves the relapse rate of Clostridium difficile intestinal infections

Background: In the industrialized world, Clostridium difficile infections (CDI) are the most common cause of hospital-acquired diarrhea. Indidence, morbidity and mortality are increasing. For many years, CDI have been predominantly treated with oral metronidazole or vancomycin. However, in as many as up to 30 per cent of cases  recurrences occur after the end of metronidazole or vancomycin treatment, primarily because the intestinal microflora is being compromised as a consequence of their broad-spectrum activity and their lack of action against the production of C. difficile spores. The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) has identified recurrent infections as the major problem in treating CDI. This is why, clinically, there is a great need for a selective antibiotic which lowers recurrence rates. The recently introduced oral macrocyclic antibiotic fidaxomicin offers a promising alternative and has already been implemented into a number of guidelines.

Results: Fidaxomicin has a selective bactericidal effect against C. difficile (CD), however, only minimal effects on the natural intestinal microbiome. Therefore the natural intestinal flora can already start recovering as early as during treatment and colonization resistance is restored. This is why fidaxomicin significantly reduces recurrence rates. Moreover, in comparison to vancomycin, fidaxomicin inhibitis spore production in C. difficile and thus prevents renewed growth of vegetative CD cells. At the same time, this leads to reduced hospital environment contamination, which might translate positively in terms of transmission rates. Fidaxomicin dose-dependently suppresses toxin production, causing diarrhea to rapidly resolve. While on treatment with fidaxomicin, the risk of acquiring an infection with vancomycin-resistant enterococci is being minimized, as is the colonization with Candida. Fidaxomicin is an antibiotic with predominantly local activity and only minimal systemic absorption, however, its application is characterized by high fecal concentrations and long-term persistence in the gut. In a comprehensive clinical study programme involving patients with CDI, fidaxomicin has been compared with vancomycin. As far as primary healing rates were concerned, fidaxomicin turned out to be equally effective, but there were significantly lower recurrence rates and a higher percentage of total recoveries. These results were also confirmed in subgroup analyses in patients with older age, recurrent CDI, compromised renal function and in cancer patients.

Conclusions: Through selective bactericidal activity against CD, long-term persistence in the gut and the inhibition of spore and toxin production, treatment of CDI with fidaxomicin consistently induces a primary response which is at least comparable to vancomycin in all studied popluations, however, going along with a markedly lower number of recurrences. The macrocylcic antibiotic seems to fulfil all requirements that are necessary to fight hospital-acquired CDI in a rapid, sustained and safe way.