Regorafenib zur Behandlung von metastasiertem Kolorektalkarzinom und gastrointestinalen Stromatumoren

Brodowicz T et al. mit Kommentar von Kasper B
J Med Drug Rev 2014;4:95–107

Abstract

Regorafenib wurde durch gezielte Modifikation von Sorafenib entwickelt und hat ein breiteres antiangiogenetisches Wirkspektrum. Der oral bioverfügbare Multikinaseinhibitor hemmt alle drei VEGF-Rezeptortypen, TIE2-Rezeptoren sowie weitere an Proliferation und Signaling beteiligte Rezeptoren und Kinasen.
In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CORRECT bei 760 mehrfach vorbehandelten Patienten mit metastasierten Kolorektalkarzinomen verlängerte der Kinasehemmer das mediane Gesamtüberleben signifikant (6,4 vs. 5,0 Monate, p=0,0038). Das Sterberisiko war nach einer aktualisierten Auswertung um 21 Prozent reduziert (Hazard Ratio [HR] 0,79). Dabei erwies sich die Substanz auch nach Versagen anderer VEGF-Therapien inklusive Bevacizumab als wirksam. Außerdem war die Wirksamkeit unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus.
Die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie GRID untersuchte Regorafenib versus Plazebo bei 199 Imatinib- und Sunitinib-vortherapierten Patienten mit metastasierten/inoperablen gastrointestinalen Stromatumoren. Regorafenib verlängerte das progressionsfreie Überleben um fast vier Monate (4,8 vs. 0,9 Monate, HR = 0,27;95% CI 0,19-0,39; p<0,0001). Die klinisch sehr relevante Tumorkontrollrate, definiert als Remissionen und Stabilisierungen über =16 Wochen, war verfünffacht (52,6 vs. 9,1%, p<0,0001).
In beiden Phase-III-Studien gab es keine vollständige Remissionen und nur selten partielle Remissionen. Der therapeutische Vorteil beruht daher im Wesentlichen auf einem hohen Anteil an Krankheitsstabilisierungen (42,8% in der CORRECT-Studie und 71,4% in der GRID-Studie).
Häufige, aber meist beherrschbare Nebenwirkungen sind Fatigue, Hand-Fuß-Hautreaktion, Diarrhoe und als klassenspezifischer Effekt der VEGFR-Hemmung Hypertonie. Die Hepatotoxizität der Substanz erfordert ein sorgfältiges Monitoring und gegebenenfalls Therapiepausen und Dosisanpassungen.

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Regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer and gastrointestinal stromal tumour

Regorafenib has been developed by targeted modification of sorafenib and exhibits a broaderantiangiogenic activity. The orally bioavailable multi-kinase inhibitor suppresses all three types of VEGF receptors, Tie2 receptors and other receptors and kinases involved in proliferation and signalling.
In the randomized,double-blind phase 3 trial CORRECT, the multi-kinase inhibitor significantly prolonged median overall survival in 760 highly pretreated patients with metastatic colorectal carcinoma (6.4 versus 5.0 months, p=0,0038). According to an updated analysis, mortality risk was reduced by 21 percent (Hazard Ratio [HR] 0.79). The compound proved to be effective even after other anti-VEGF therapies including bevacizumab had failed. Moreover, efficacy was independent from KRAS mutation status.
The randomized, double-blind phase 3 trial GRID investigated regorafenib versus placebo in 199 patients with metastatic and/or inoperable gastrointestinal stromal tumors who had previouslybeen treated with imatinib or sunitinib. Regorafenib increased progression-free survival by almost four months (4.8 versus 0.9 months, HR = 0.27; 95% CI 0.19-0.39; p<0.0001). The clinically highly important tumor control rate, which is defined as remissionordisease stabilization for =16 months, was increased by five times (52.6 vs. 9.1%, p<0,0001). However, in both phase 3 trials there were no complete remissions and very few cases of partial remission. Thus, the therapeutic benefit is primarily based on a high rate of disease stabilizations (42.8% in CORRECT and 71.4% in GRID).
Common, but mostly manageable side effects include fatigue, hand-foot skin reactions, diarrhea and hypertension, the latter being a class side effect of VEGF inhibitors. Given the hepatotoxicity of the compound careful monitoring is necessary, as might be treatment interruptions and dose adjustments.

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